Metabolismo de los esfingolípidos y su relación con las enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas / Sphingolipid metabolism and its relationship with cardiovascular, renal and metabolic diseases

Resumen Los esfingolípidos (esfingomielina, glucolípidos y gangliósidos) se localizan en las membranas celulares, el plasma y las lipoproteínas. En pacientes con enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas, el perfil de los esfingolípidos y sus metabolitos (ceramida, esfingosina y esfingosina-1-fosfato) se modifica, y estos cambios pueden explicar las alteraciones en algunas respuestas celulares, como la apoptosis. Además, se ha sugerido que la esfingosina y la esfingosina-1-fosfato previenen la COVID-19. En esta revisión también se mencionan brevemente las técnicas que permiten el estudio de los esfingolípidos y sus metabolitos.

Abstract Sphingolipids (sphingomyelin, glycolipids, gangliosides) are located in cell membranes, plasma, and lipoproteins. In patients with cardiovascular, renal, and metabolic diseases, the profile of sphingolipids and their metabolites (ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate) is modified, and these changes may explain the alterations in some cellular responses such as apoptosis. Furthermore, sphingosine and sphingosine-1-phosphate have been suggested to prevent COVID-19. This review also briefly mentions the techniques that allow us to study sphingolipids and their metabolites.

Modulación del metabolismo de esfingolípidos en cáncer de vejiga como una potencial estrategia para optimizar resultados de terapias intravesicales para tumores de vejiga no musculoinvasores / Modulation of sphingolipid metabolism in bladder cancer as a potential strategy to optimize outcomes of intravesical therapies for non-muscle invasive bladder cancers

El cáncer de vejiga representa un problema de salud pública importante a nivel mundial. En Chile su relevancia es aún mayor en la región de Antofagasta. Este cáncer se caracteriza por una alta tasa de recurrencia, por lo que los pacientes requieren un seguimiento estricto que afecta su calidad de vida e implica elevados costos para los sistemas de salud. Esto explica la necesidad de optimizar los tratamientos actuales (quimioterapia e inmunoterapia con BCG intravesical) para reducir las tasas de recurrencia y progresión. Los esfingolípidos son lípidos bioactivos que a nivel celular cumplen funciones relacionadas con la regulación del crecimiento, proliferación, migración, invasión, resistencia a drogas y apoptosis. La evidencia disponible a la fecha sobre el rol de los esfingolípidos en cáncer de vejiga es escasa, pero sugiere que en este cáncer existe un metabolismo esfingolipídico desplazado hacia la reducción de los niveles intracelulares de ceramida y esfingosina (esfingolípidos pro-apoptóticos) y aumento de esfingosina 1-fosfato (esfingolípido anti-apoptótico). La manipulación del metabolismo esfingolipídico para invertir esta relación se propone en esta revisión como una estrategia que podría ayudar a optimizar el efecto de las terapias disponibles actualmente para reducir las recurrencias y progresiones de los tumores de vejiga no músculo-invasores...

Bladder cancer is an important health problem worldwide. In Chile it has particular relevance in the region of Antofagasta. This cancer is characterized by a high recurrence rate, for which patients need a strict follow up that impairs their quality of life and determines increased costs for health care systems. These facts explain the necessity of optimizing the actual treatments (chemotherapy and BCG immunotherapy) for reducing the rates of recurrence and progression. Sphingolipids are bioactive lipids that at a cellular level have roles related to the regulation of growth, proliferation, migration, invasiveness, drug resistance and apoptosis. To date, the available evidence about the role of sphingolipids in bladder cancer is scarce, but suggests that in this cancer there is a sphingolipid metabolism shifted towards a reduction of the intracellular levels of ceramide and sphingosine (pro-apoptotic sphingolipids) and an increase of sphingosine 1-phosphate (anti-apoptotic sphingolipid). In this review we propose that the manipulation of the sphingolipid metabolism to invert this balance can contribute to optimize the effect of the actual therapies to reduce the rates of recurrence and progression of non-muscle invasive bladder cancers...

El Ca2+ y los esfingolípidos como moduladores de la apoptosis y el cáncer / Ca2+ and sphingolipids as modulators for apoptosis and cancer

El Ca2+ es un segundo mensajero que regula funciones directamente relacionadas con el cáncer como la proliferación, diferenciación y la apoptosis. La concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i) está altamente regulada por diversos mecanismos entre los que destacan canales iónicos, la Ca2+-ATPasa del retículo endoplasmático (SERCA) y de la membrana plasmática (PMCA), y el transporte de Ca2+ mitocondrial. En el cáncer, la célula tumoral prolifera sin control tras su incapacidad de reconocer señales apoptóticas. La apoptosis es mediada a través de cambios en la actividad de ciertas proteínas como las caspasas y miembros de la familia Bcl-2. Adicionalmente, el “estrés del retículo”, promovido por la acumulación y agregación de proteínas mal plegadas en el interior del retículo endoplasmático (RE), puede desencadenar la apoptosis. El “estrés del retículo” es inducido por una variedad de agentes, entre los que destaca la tapsigargina, inhibidor específico de la SERCA, la cual promueve un notable aumento en la [Ca2+]i, induciendo además apoptosis. En consecuencia, actualmente se están ensayando exitosamente derivados de la tapsigargina como agentes antineoplásicos. El Ca2+ es transferido a la mitocondria desencadenando señales apoptóticas. Por otra parte, los esfingolípidos, como la ceramida y la esfingosina, y sus derivados fosforilados, la ceramida-1-fosfato y la esfingosina-1-fosfato, los cuales regulan la [Ca2+]i, también están estrechamente vinculados con la señalización intracelular en procesos relacionados con el cáncer. Esta revisión discute nuevas evidencias sobre el efecto de estos esfingolípidos en la homeostasis de Ca+2 intracelular y su conexión con la apoptosis y el cáncer.

Ca2+ is a second messenger which regulates many functions directly related with cancer such as proliferation, differentiation and apoptosis. The intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i) is finely regulated by several mechanisms, among them ionic channels, the endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA), the plasma membrane calcium pump (PMCA) and the mitochondrial Ca2+ transport. In cancer, the tumour cell proliferates without control since the capacity to recognize apoptotic signals has been lost. The apoptosis is regulated by changes in several proteins, as caspases and the Bcl-2 family members, among others. Additionally, the “reticulum stress”, promoted by the accumulation and aggregation of unfolded proteins in the interior of the endoplasmic reticulum (ER), ussually leads to apoptosis. The “reticulum stress” can be induced by several agents, remarkably with thapsigargin, a selective inhibitor of the SERCA, which in turn induces a large increment in [Ca2+]I, leading to apoptosis. As a consequence, currently, derivatives of thapsigargin are successfully been assayed as anti-neoplastic agents. Ca2+ is then transferred to the mitochondria, where it is known to constitute a main apoptotic signal. On the other hand, several sphingolipids, such as ceramide and sphingosine, and their phosphorylated derivatives ceramide-1-phosphate and sphingosine-1-phosphate, directly involved in the [Ca2+]I regulation, are also recognized as signal messengers related with cancer processes. In this review we discuss new evidences on the effect of several sphingolipids in the intracellular Ca2+ homeostasis and its relationship with apoptosis and cancer.

La Ca²+ -ATPasa de la membrana plasmática como enzima clave en la homeostasis intracelular del calcio: estimulación por etanol y otros efectores / The plasma membrane Ca²+ -ATPase as a key enzyme in the intracellular calcium homeostasis: stimulation by ethanol and other effectors

La Ca²+-ATPasa de la membrana plasmática (PMCA) es una enzima clave en la regulación de la concentración basal de Ca²+. Hemos demostrado que el etanol estimula la actividad de la Ca2+-ATPasa y el transporte de Ca²+ asociado. Cuando el etanol y la calmodulina (CaM) esta presentes simultáneamente, el efecto estimulatorio es aditivo, lo cual apoya que estos efectores actúan a través de distintos mecanismos. Mediante el uso de isoformas diferentes de la Ca²+-ATPasa se demostró que la variante PMCA2CI resultó ser mas sensible al efecto del etanol. Es Interesante resaltar que esta es la isoforma mas predominante en cerebro, cerebelo y tejido nervioso. Por otra parte, el fosfatidiletanol se forma mediante la transfosfatidilación de ciertos fosfolípidos cuando el etanol está presente, por una reacción que es catalizada por la fosfolipasa D. Este fosfolípido se acumula en la membrana de las células de mamífero luego del consumo de alcohol. Hemos demostrado que el fosfatidiletanol también estimula a la bomba de calcio de la membrana plasmática. Este fosfolípido incrementa la afinidad de la enzima por Ca²+ en mayor medida que la que se obtiene en presencia de CaM u otro fosfolípido acídico natural. Los esfingolípidos han sido reconocidos recientemente como importantes segundos mensajeros, actuando en varios sistemas en combinación con el Ca²+. En vista del hecho que la PMCA es estimulada por etanol, y tomando en cuenta que los esfingolípidos poseen grupos hidroxilo libres, decidimos estudiar el posible efecto de la ceramida y la esfingosina sobre esta bomba de calcio. Demostramos que la ceramida estimula a la Ca²+-ATPasa de una manera dosis-dependiente y de forma aditiva a la CaM y al etanol, cuando se compara con estos dos efectores añadidos separadamente. La ceramida afecta tanto la afinidad de la enzima por el Ca²+, como su Vmax. Mas aún, este esfingolípido también estimula el transporte de Ca²+ en vesículas invertidas de eritrocitos. Por lo contrario, la esfingosina...